Người con trai cả và yêu thích của Cardano bị hành quyết năm 1560 sau khi thừa nhận đã đầu độc người vợ ngoại tình của anh ta. Người con trai khác của Cardano là một người nghiện cờ bạc và thường xuyên ăn cắp tiền của ông. Ông bị đồn là đã từng cắt tai một trong những người con của mình. Bản thân Cardano thị bị buộc tội dị giáo năm 1570 do ông đã tính toán và xuất bản số tử vi của Jesus năm 1554. Và chính con ông lại là nhân chứng buộc tội. Cardano bị bắt giữ và phải ở tù vài tháng để từ bỏ chức giáo sư. Ông sau đó chuyển tới Rome và sống cuộc đời còn lại bằng tiền trợ cấp của Giáo hoàng Gregory XIII (sau khi bị từ chối lần đầu bởi Giáo hoàng Pius V) và hoàn thành cuốn tự truyện của mình. Cardano chết vào đúng ngày mà ông đã dự báo qua chiêm tinh, nhưng một vài người nghi ngờ rằng ông đã tự tử.